Autismo: Qual é a causa? - TARSO INCLUSÃO

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) emerge de uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais, conforme evidenciado por extensas pesquisas dos últimos cinco anos. A compreensão contemporânea aponta para múltiplas vias etiológicas que convergem para alterações no desenvolvimento neurológico, função sináptica e conectividade cerebral.

Fatores Genéticos

Herdabilidade e Variação Genética Comum

Estudos recentes confirmam que o autismo é altamente hereditário, com estimativas indicando que pelo menos 50% do risco genético é predito por variações genéticas comuns e 15-20% por mutações espontâneas (de novo). Uma análise de cinco países com dados de milhões de famílias demonstrou que fatores genéticos explicam no mínimo 73,9% da variabilidade no risco de TEA, enquanto fatores ambientais não compartilhados contribuem com até 26,5%.uclahealth+2

Mutações De Novo e Variação no Número de Cópias

Aproximadamente 20% dos indivíduos com autismo apresentam mutações de novo que inativam genes, comparado a 10% de irmãos não afetados. Estudos de sequenciamento do exoma completo identificaram que cerca de 30% dos casos de autismo resultam de grandes variações no número de cópias (CNVs) que deletam ou duplicam genes, ou mutações que alteram o código de aminoácidos. O estudo mais amplo de famílias com múltiplas crianças autistas, conduzido pela UCLA Health com 4.551 indivíduos de 1.004 famílias, revelou novos genes de risco e forneceu evidências genéticas de que o atraso na linguagem deve ser reconsiderado como componente central do autismo.uclahealth+2

Um estudo de 2025 da Princeton University identificou subtipos biologicamente distintos de autismo, revelando que crianças no grupo “Amplamente Afetado” apresentaram a maior proporção de mutações de novo prejudiciais, enquanto apenas o grupo “TEA Misto com Atraso no Desenvolvimento” mostrou maior probabilidade de carregar variantes genéticas raras herdadas.princeton

Genes Específicos e Vias Moleculares

Genes críticos identificados incluem CHD8, SHANK3, NLGN3, NLGN4, NRXN1, FMR1, TSC1/2, MECP2, PTEN, e UBE3A, muitos dos quais codificam proteínas sinápticas essenciais. O gene CHD8, que codifica um remodelador de cromatina dependente de ATP, representa um dos fatores de risco mais fortemente associados ao TEA, com mutações encontradas em aproximadamente 0,2% dos indivíduos autistas. Indivíduos com mutações em CHD8 apresentam macrocefalia em ~85% dos casos e perturbações gastrointestinais em ~40%.pmc.ncbi.nlm.nih+4

Mutações em SHANK3, que codifica uma proteína de andaime pós-sináptica crítica para sinapses glutamatérgicas, contribuem para 0,75-2% dos casos de TEA e estão associadas à síndrome de Phelan-McDermid. Variações de número de cópias na região 16p11.2, incluindo deleções e duplicações de aproximadamente 600 kb, estão presentes em até 1% dos pacientes com TEA e demonstram efeitos dosagem-dependentes opostos na anatomia cerebral e comportamento.elifesciences+5

Escores de Risco Poligênico

Análises recentes demonstraram que o escore de risco poligênico (PGS) para TEA é significativamente sobre-transmitido de pais não autistas para filhos autistas que também carregam variantes raras herdadas, consistente com efeitos combinatórios que podem explicar a penetrância reduzida dessas variantes raras nos pais. O atraso na linguagem mostrou-se associado à sobre-transmissão do PGS de autismo, sugerindo que este é um traço biológico central do TEA.pmc.ncbi.nlm.nih+2

Mecanismos Epigenéticos

Estudos revelam que alterações na metilação do DNA desempenham papel significativo na etiologia do TEA. A metilação do DNA, processo pelo qual enzimas metiltransferases depositam grupos metil no DNA, geralmente desativa genes próximos e pode ser influenciada por fatores ambientais durante o desenvolvimento fetal. Pesquisas identificaram padrões diferenciais de metilação em genes como NR3C1, MTHFR, DRD4, 5-HTT, PRRT1, TSPAN32, e genes relacionados ao sistema imunológico (ITGB2, SPI1, TNF-α). Um estudo de meta-análise com quase 800 pacientes autistas mostrou que 55 sítios CpG analisados estavam associados ao TEA.thetransmitter+3

Fatores Ambientais e Exposições Pré-natais

Poluição do Ar

Múltiplos estudos confirmam associações significativas entre exposição pré-natal à poluição do ar e risco aumentado de TEA. Um estudo ECHO com 8.035 pares mãe-filho demonstrou que exposição pré-natal ao ozônio estava associada a traços relacionados ao autismo e aumento do risco de diagnóstico de TEA, enquanto exposição a material particulado fino (PM2.5) e dióxido de nitrogênio também mostrou associação com maior risco. Meta-análises revelaram aumento de 64% no risco de TEA com exposição a 10 μg/m³ de PM2.5 durante a primeira infância e 31% durante períodos pré-natais, com maior risco durante o terceiro trimestre.echochildren+1

Estudos de 2018-2019 identificaram que exposição materna ao óxido nítrico durante a gravidez estava associada ao aumento do risco de TEA em descendentes, e que exposição a PM2.5 durante o primeiro ano de vida elevava em 2,12 vezes a probabilidade de autismo.jamanetwork+1

Pesticidas

Pesquisas consistentemente demonstram que exposição materna a pesticidas durante a gravidez aumenta significativamente o risco de TEA. Uma meta-análise de 2023 revelou que exposição materna a pesticidas estava positivamente relacionada ao TEA (OR = 1,19; 95% IC: 1,04-1,36), com pesticidas organofosforados (OR = 1,14), piretróides (OR = 1,40) e idade materna ≥30 anos (OR = 1,24) identificados como fatores de risco. Estudos na Califórnia mostraram que gestantes vivendo próximas a campos onde pesticidas químicos foram aplicados apresentaram risco 66% maior de ter filho com TEA, com associações mais fortes durante o segundo e terceiro trimestres.sciencedaily+2

Medicamentos Anticonvulsivantes

A exposição pré-natal ao ácido valpróico (valproato) está associada a risco significativamente aumentado de TEA. Estudos populacionais demonstraram que crianças nascidas de mães que tomaram valproato durante a gravidez apresentaram risco 3 a 5 vezes maior de desenvolver TEA comparado à população geral. O risco absoluto permanece relativamente baixo (<5%), mas o limite superior do intervalo de confiança de 95% para TEA foi de 7,49%. Diferentemente da teratogênese estrutural, que ocorre com exposição no primeiro trimestre, o risco de autismo está presente com exposição ao valproato em qualquer trimestre da gravidez.scirp+2

Análises mais recentes confirmaram associação do valproato com risco 2,3 vezes maior para TEA (HR 2,30; 95% IC 1,53-3,47) e 1,7 vezes maior para TDAH (HR 1,74; 95% IC 1,28-2,38), mesmo após ajuste para fatores confundidores incluindo história psiquiátrica parental e gravidade das convulsões.womensmentalhealth

Fatores Maternos e Complicações Gestacionais

Estudos consistentemente identificam múltiplos fatores de risco pré-natais:psychiatrist+2

Idade parental avançada: Tanto a idade materna quanto paterna avançada estão associadas ao aumento do risco de TEA, possivelmente devido à maior ocorrência de novas mutações no esperma de pais mais velhosbbc+2
Condições maternas durante a gravidez: Diabetes gestacional (tipo 1, tipo 2 e gestacional), obesidade pré-gestacional, doença policística ovariana, hipotireoidismo, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, e ganho excessivo de peso durante a gravidezsciencedirect+2
Infecções e febre: Infecções maternas graves durante a gravidez, particularmente aquelas que requerem hospitalização, estão associadas ao risco aumentado de autismonews.mit+1
Complicações perinatais: Nascimento prematuro, baixo peso ao nascer, pequeno para idade gestacional, hiperbilirrubinemia, e hipóxia fetalcanada+3
Deficiências nutricionais: Baixos níveis de vitamina D e ausência de suplementação com ácido fólico, embora o ácido fólico possa reduzir o impacto da alta exposição à poluição do ar e pesticidasniehs.nih+1

Um estudo de 2025 encontrou que idade paterna e história de hipóxia/asfixia durante a gravidez foram significativamente maiores no grupo com TEA grave comparado aos grupos com TEA leve-moderado e controle.namikkemalmedj

Ativação Imune Materna e Neuroinflamação

Mecanismo de Ativação Imune Materna (MIA)

Evidências crescentes demonstram que a ativação do sistema imunológico materno durante a gravidez pode aumentar o risco de TEA na prole. Infecções durante a gestação ativam o sistema imunológico materno para liberar citocinas pró-inflamatórias como IL-6, IL-17, e TNF-α. Estudos com modelos murinos revelam que níveis elevados de interleucina-17a (IL-17a) durante a gravidez agem em receptores neurais em região específica do cérebro fetal, alterando o desenvolvimento de circuitos e levando a sintomas comportamentais semelhantes ao autismo.news.harvard+3

Pesquisas da Harvard Medical School e MIT demonstraram que infecções durante a gravidez podem levar a altos níveis de IL-17a, que não apenas afeta o desenvolvimento cerebral no feto, mas também altera o microbioma materno de forma a preparar o sistema imunológico do recém-nascido para futuros ataques inflamatórios. O bloqueio do sinal de IL-17a com anticorpos após o início da inflamação pode ameliorar alguns dos sintomas comportamentais observados na prole.news.harvard+1

Neuroinflamação no Cérebro Autista

Múltiplos estudos fornecem evidências de processo neuroinflamatório contínuo em diferentes regiões cerebrais de indivíduos com autismo, envolvendo ativação microglial. Evidências incluem:pmc.ncbi.nlm.nih+3

Microglia e astrócitos ativados encontrados em tecido cerebral post-mortemcambridge+2
Perfis irregulares de citocinas pró-inflamatórias no cérebro e líquido cefalorraquidianopmc.ncbi.nlm.nih+1
Expressão aumentada de marcadores específicos de microglia (TREM2, DAP12, CX3CR1) no córtex pré-frontal de pessoas autistascern
Ativação microglial difusamente distribuída no córtex, áreas subcorticais e cerebelojamanetwork+1

Estudos com PET scan revelaram ativação microglial em adultos jovens com TEA, caracterizada por tamanho aumentado de células somáticas e produção de citocinas pró-inflamatórias. A neuroinflamação pode alterar a sinaptogênese, poda sináptica e integridade sináptica, contribuindo para disfunções sinápticas no autismo.pmc.ncbi.nlm.nih+3

Disfunções Sinápticas e Vias Moleculares

Hipótese da Sinaptose

O conceito de TEA como “sinaptose” ou “sinaptopatia” é sustentado pela preponderância de mutações penetrantes em genes associados à estrutura e função sináptica. Estudos de séries temporais do desenvolvimento cerebral pós-natal em TEA demonstram que a regulação negativa de genes sinápticos já está presente na primeira infância e provavelmente surge de dinâmicas alteradas de desenvolvimento sináptico em fases pós-natais precoces. Genes do cluster sináptico mostram localização preferencial em vesículas sinápticas e dendritos de neurônios e são significativamente enriquecidos em mutações genéticas ligadas ao TEA.journals.plos+3

Desequilíbrio Excitação/Inibição (E/I)

A hipótese do desequilíbrio excitatório/inibitório postula que o desbalanço entre mecanismos excitatórios (glutamatérgicos) e inibitórios (GABAérgicos) fundamenta as características comportamentais do autismo. Estudos recentes da coorte AIMS-2-TRIALS LEAP (359 autistas e 279 controles) demonstraram que:pmc.ncbi.nlm.nih+3

O conjunto de genes de glutamato estava associado a todos os escores de gravidade dos sintomas de autismo no ADOS-2 e ADI-Rnature+1
Reduções significativas em GABA e seu receptor GABRA5 foram encontradas em indivíduos com autismo, especialmente no subgrupo gravefrontiersin
As razões de KCC2/NKCC1 e GABA/glutamato estavam significativamente alteradas nos grupos autistasfrontiersin
Regiões cerebrais com maior expressão gênica de glutamato e GABA mostraram maiores diferenças na espessura cortical entre participantes autistas e controles, embora em direções opostaspmc.ncbi.nlm.nih+1

O sistema GABAérgico desempenha papéis importantes durante o desenvolvimento cerebral, e a interação dos sistemas glutamatérgico e GABAérgico facilita a modelagem do córtex cerebral. Alterações nos níveis de glutamato/glutamina estão associadas à conectividade funcional alterada em regiões cerebrais chave para TEA, como córtex cingulado anterior dorsal e regiões insulares, límbicas e parietais.pmc.ncbi.nlm.nih+1

Disfunção Mitocondrial e Estresse Oxidativo

Evidências de Disfunção Mitocondrial

Múltiplos estudos demonstram evidências de disfunção mitocondrial em crianças com TEA. Tecidos cerebrais de indivíduos autistas mostram:frontiersin+3

Diminuição da função mitocondrial junto com aumento de biomarcadores de dano oxidativo ao DNA e diminuição da atividade da superóxido dismutase 2frontiersin
Atividades reduzidas do complexo da cadeia de transporte de elétrons (ETC) em cerebelo, córtex frontal e córtex temporalfrontiersin
Nível aumentado de dano oxidativo a proteínas mitocondriais no giro temporal superiorfrontiersin
Atividade da aconitase inversamente correlacionada com GSH/GSSG no cerebelo e lobo temporalfrontiersin

Estresse Oxidativo

Indivíduos com TEA apresentam:worldscientific+2

Níveis aumentados de marcadores de peroxidação lipídica, oxidação de proteínas e DNA
Defesa antioxidante prejudicada no plasma, urina e tecidos cerebrais
Diminuição do nível de glutationa (GSH) e da razão GSH/GSSG (glutationa oxidada)
Comprometimento das atividades de enzimas envolvidas na homeostase de GSH (glutationa peroxidase, glutationa-S-transferase, glutamato cisteína ligase)

O estresse oxidativo pode causar desregulação epigenética, distúrbio do neurodesenvolvimento, neuroinflamação, lesão cerebral e neurodisfunção, levando ao TEA através de ciclo vicioso auto-perpetuante.pmc.ncbi.nlm.nih

Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro

Disbiose e Autismo

Estudos recentes confirmam associações entre alterações da microbiota intestinal e TEA. A maioria dos pacientes autistas sofre de sintomas gastrointestinais, e pesquisas mostram que colonização precoce, modo de parto e uso de antibióticos afetam significativamente o microbioma intestinal e o início do autismo.today.usc+4

Um estudo de 2025 da USC demonstrou que desequilíbrio no microbioma intestinal em crianças com autismo pode criar desequilíbrio de metabólitos no sistema digestivo, perturbando a produção de neurotransmissores e influenciando sintomas comportamentais. O cérebro atua como intermediário entre a saúde intestinal e comportamentos relacionados ao autismo.today.usc

Mecanismos de Ação

A microbiota intestinal influencia o TEA através de múltiplos mecanismos:frontiersin

Eixo intestino-cérebro: Neurotransmissores produzidos pela microbiota intestinal (serotonina, dopamina) podem influenciar o cérebro através da corrente sanguínea ou nervo vagofrontiersin
Inflamação sistêmica: Disbiose pode desencadear inflamação sistêmica, e fatores inflamatórios podem cruzar a barreira hematoencefálica, impactando desenvolvimento e função cerebralfrontiersin
Ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs): Microbiota fermenta fibra dietética para produzir SCFAs como butirato e propionato, que podem cruzar a barreira hematoencefálica e afetar função cerebralfrontiersin
Metabólitos neurotóxicos: Metabólitos microbianos específicos como amônia e sulfeto de hidrogênio podem ter efeitos neurotóxicosfrontiersin
Integridade da barreira intestinal: Disbiose pode comprometer a barreira intestinal, permitindo entrada de substâncias nocivas na corrente sanguíneafrontiersin

Alterações específicas incluem aumento significativo de bactérias como Desulfovibrio, Candida, redução de Bacteroides e Bacteroides fragilis em crianças autistas.sciencedirect+1

Alterações na Conectividade Cerebral

Estudos de Ressonância Magnética Funcional (fMRI)

Pesquisas com fMRI em estado de repouso revelam padrões generalizados de conectividade funcional atípica no TEA. Estudos encontraram:openaccessjournals+2

Hipoconectividade de longo alcance: Redução da sincronização entre regiões cerebrais distantes, particularmente conexões anteriores-posteriorespmc.ncbi.nlm.nih+1
Hiperconectividade local: Aumento da conectividade em regiões proximais ou locais, especialmente em áreas cerebrais relativamente posterioresopenaccessjournals
Conectividade alterada em repouso: Mesmo em repouso, indivíduos com TEA não conseguem organizar adequadamente sua atividade cerebralopenaccessjournals

Um estudo de 2024 com 33 indivíduos autistas demonstrou conectividade funcional atenuada entre o polo frontal direito e córtex fusiforme temporal bilateral, e conectividade aumentada entre o tálamo direito e córtex occipital lateral, bem como entre o verme cerebelar e regiões occipitais. O estudo também revelou correlação negativa significativa entre métricas de DKI (diffusion kurtosis imaging) e conectividade funcional, sugerindo que alterações microestruturais na substância branca podem ser atribuídas às anormalidades de conectividade funcional observadas no TEA.academic.oup

Modelo de Conectividade Atípica

A hipótese de “conectividade atípica” em diferentes regiões cerebrais com hipoconectividade e hiperconectividade parciais com redução de redes cerebrais no nível psicossocial foi descrita como característica do TEA. Hipoconectividade funcional é encontrada em cinco diferentes áreas cerebrais: região pré-frontal, parietooccipital, motora, somatossensorial e temporal, enquanto hiperconectividade funcional frequentemente está presente em regiões têmporo-talâmicas.fortunejournals

Desenvolvimento Cerebral Alterado

Macrocefalia e Crescimento Cerebral

Estudos de Yale revelaram que existem dois caminhos distintos para o autismo no cérebro em desenvolvimento, aparentemente ditados pelo tamanho do cérebro da criança. Cerca de 20% dos casos de autismo envolvem indivíduos com macrocefalia, condição na qual o tamanho da cabeça está no percentil 90 ou maior ao nascimento.news.yale

Pesquisadores criaram organoides cerebrais a partir de células-tronco de 13 meninos diagnosticados com autismo, incluindo oito com macrocefalia, e compararam com seus pais. Intrigantemente, crianças com autismo e macrocefalia exibiram crescimento excessivo de neurônios excitatórios em comparação com seus pais, enquanto organoides de outras crianças com autismo mostraram déficit do mesmo tipo de neurônio. Essas alterações surgem apenas semanas após o início do desenvolvimento cerebral.news.yale

Alterações Neuroanatômicas

Estudos neuroanatômicos sustentam que o autismo pode envolver crescimento neuronal anormal e poda, levando ao aumento do cérebro em algumas áreas e redução em outras. Evidências sugerem que a exposição a teratógenos afetando estágios iniciais de desenvolvimento sugere que o autismo surge muito cedo, possivelmente dentro das primeiras oito semanas após a concepção.wikipedia

Iniciativas e Direções Futuras

Em setembro de 2025, o NIH lançou a Iniciativa de Ciência de Dados do Autismo (ADSI) com mais de $50 milhões em financiamento para 13 projetos pioneiros que exploram contribuintes para as causas e prevalência crescente do TEA. A iniciativa utiliza exposômica—o estudo abrangente de fatores ambientais, médicos e de estilo de vida em combinação com genética e biologia—investigando uma ampla gama de influências, incluindo contaminantes ambientais como pesticidas e poluentes do ar, nutrição e dieta maternas, complicações perinatais, estresse psicossocial e respostas imunes durante a gravidez e desenvolvimento precoce.nih

Conclusão

As pesquisas dos últimos cinco anos consolidam o entendimento de que o autismo resulta de uma arquitetura genética complexa envolvendo variação rara e comum, interagindo com múltiplos fatores ambientais. Os mecanismos convergentes incluem disfunção sináptica, desequilíbrio excitatório/inibitório, neuroinflamação, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, alterações no eixo microbiota-intestino-cérebro e conectividade cerebral atípica. A identificação de subtipos biologicamente distintos e a compreensão de vias moleculares específicas abrem caminho para estratégias de medicina de precisão e intervenções terapêuticas direcionadas.